Einen Benzolring auf Papier zu zeichnen, bekommt jeder hin; zwei miteinander verbundene Dreiringe aber mit plausiblen Bindungslängen und ohne ein einziges vergessenes Wasserstoffatom zu zeichnen, ist nicht mehr mal eben erledigt. Die tägliche Herausforderung für Chemiker liegt auch nicht darin, ob sich etwas zeichnen lässt, sondern darin, ob sich das Gezeichnete berechnen lässt. Die Chemoinformatik in der MuchSci-Anwendungssammlung übernimmt genau diese Verbindung: Man gibt eine Zeile SMILES-Text ein, sie parst das Molekül zu einem Objekt und erzeugt aus demselben Objekt zugleich „Struktur“ und „Zahlen“.
Ein aktueller Dialog ist ein passendes Beispiel. Eingabe C1CC1C2CC2, gefragt, was das für ein Molekül ist; zurück kamen zwei SVG-Strukturformeln plus eine kurze Zusammenfassung. Das ist keine aus einer Suche zusammengesetzte Antwort, sondern das Ergebnis einer Schritt-für-Schritt-Kette aus Parsen, Koordinatenanordnung, Rendern und Berechnen von Eigenschaften. Dieser Beitrag zerlegt diese Kette einmal.
01 Warum zwei Darstellungen für dasselbe Molekül?
Schauen wir zuerst auf die gelieferte Ausgabe selbst.
▲ Abb. 1｜Die vollständige Formel mit Wasserstoffen dient der Atom-für-Atom-Prüfung, die Skelettformel entspricht der Lesegewohnheit in der Literatur
Die beiden Darstellungen sind keine doppelte Ausgabe, sondern entsprechen zwei Lesesituationen. Die vollständige Formel mit Wasserstoffen kennzeichnet jedes Kohlenstoff- und jedes Wasserstoffatom, sodass man bei der Prüfung von Atomzahl und Valenz nicht so leicht etwas übersieht; die Skelettformel lässt Kohlenstoff und Wasserstoff nach organisch-chemischer Konvention weg, sodass die beiden Dreiringe und die verbindende Bindung auf einen Blick klar sind und sie auch in einer Publikation oder einem Gruppenseminar nicht fehl am Platz wirkt. Für ein Molekül sind das zwei Projektionen desselben Sachverhalts.
Probleme entstehen meist, wenn man nur eine davon bekommt: Mit der Skelettformel allein zählen Anfänger die Wasserstoffe nicht richtig; mit der vollständigen Formel allein erfassen sie die Ringbeziehungen nicht. Gibt man beide zusammen, entfällt der Rateanteil.
02 Von einer Textzeile zu zwei SVGs – was dazwischen passiert
Zerlegt man den Parsing-Vorgang dieses Beispiels, ergibt sich ungefähr Folgendes.
▲ Abb. 2｜Wirklich entscheidend ist Schritt 3: Wie die 2D-Koordinaten angeordnet werden, entscheidet, ob die Darstellung brauchbar ist
Hier lohnt es sich, etwas ausführlicher auf die Koordinatenanordnung einzugehen. SMILES beschreibt nur die Konnektivität, nicht die Koordinaten; um die Struktur zu zeichnen, muss zunächst für jedes Atom ein Satz 2D-Koordinaten berechnet werden, sodass Bindungslängen und -winkel plausibel sind, Ringe nicht verzerrt werden und Atome sich nicht überlappen. Bei einem kleinen Molekül wie Bicyclopropyl ist das noch machbar; sobald das Ringsystem groß wird, entscheidet die Qualität der Anordnung direkt darüber, ob die Strukturformel brauchbar ist. Der Rendering-Schritt erzeugt dann aus demselben Koordinatensatz je eine Darstellung in zwei Zeichenstilen, weshalb die Atompositionen in beiden Bildern übereinstimmen.
In der Oberfläche sieht die Ausgabe dieses Mal so aus:
▲ Abb. 3｜Die beiden SVGs lassen sich anzeigen und speichern; eine Ein-Satz-Zusammenfassung und Folgeempfehlungen stehen im Ausgabeprotokoll
03 Die Struktur wird gezeichnet, die Zahlen werden berechnet
Neben der Struktur liefert es nebenbei noch eine Reihe von Zahlenwerten.
▲ Abb. 4｜Drei Ebenen – Zusammensetzung, Topologie, Energie; alle Werte werden aus demselben Molekülobjekt gelesen
Die Ein-Satz-Zusammenfassung dieses Mal lautet: C1CC1C2CC2, also Bicyclopropyl, C₆H₁₀, Molekulargewicht 82,15; zwei isolierte Dreiringe sind über eine einzelne C–C-Bindung verbunden, weder ein Spiro- noch ein Brücken- noch ein anellierter Ring; vollständig sp³, keine Heteroatome, nicht chiral; Ringspannung etwa 27 kcal/mol. In diesem Absatz gehören Struktur und Zahlen untrennbar zusammen – Molekülformel und Ringspannung werden aus demselben geparsten Objekt berechnet, sodass es nicht zu der Verschiebung kommt, die Struktur sei ein Molekül und die Zahlen ein anderes. Es listet außerdem mögliche nächste Schritte auf: SMILES-Normalisierung und Batch-Parsing, Berechnung von Fingerprints und Ähnlichkeit, Mehrkonformeren-Suche mit MMFF/UFF-Energiesortierung, Ausgabe als 3D-SDF.
04 Ein einzelnes Molekül lässt sich auch von Hand zeichnen, doch die Stärke liegt in der Stapelverarbeitung
Ein falsch gezeichnetes Molekül kann man noch nachbessern – aber eine ganze Molekülbibliothek?
▲ Abb. 5｜In der Wirkstoffforschung umfassen Molekülbibliotheken oft Tausende bis Zehntausende Einträge; sie einzeln von Hand zu zeichnen ist unrealistisch
Beim virtuellen Screening und bei der Ähnlichkeitsclusterung sind die Eingaben stets SMILES in Batches; dabei ist „schön gezeichnet“ nur ein nachgelagertes Bedürfnis, während Parsen, Normalisieren, Deduplizieren und das batchweise Berechnen von Deskriptoren im vorgelagerten Teil die eigentliche Arbeit ausmachen. Darin unterscheidet sich die Chemoinformatik auch von Zeichensoftware: Zeichensoftware liefert ein Bild, eine Toolchain liefert einen wiederholbaren Ablauf – läuft derselbe Input noch einmal, stimmen Struktur und Zahlen überein, erst dann kann von Reproduzierbarkeit die Rede sein. MuchSci bindet diese Kette in den Dialog ein; erspart wird der Abschnitt, in dem man selbst die Umgebung aufsetzt, nicht aber das eigene Urteil über die Ergebnisse.
05 Grenzen
Wie üblich legen wir die Grenzen offen.
① Dieser Beitrag beschreibt die funktionale Verortung und die Arbeitsweise, nicht eine Zusage zur Qualität der Ergebnisse. Ob das Parsen gelingt und ob die Koordinatenanordnung plausibel ist, hängt sowohl von der Molekülkomplexität als auch von der Schreibweise der Eingabe ab.
② Die Ausgabe muss manuell geprüft werden. Strukturformeln, Eigenschaftswerte und Konformationsenergien können je nach Kraftfeld oder Parameterwahl abweichen; vor der Verwendung in einer Publikation oder Präsentation sollte man sie anhand der Rohdaten prüfen; fachliches Urteil lässt sich nicht auslagern.
③ Bei regulierten Bereichen wie der Wirkstoffentwicklung gelten die aktuellen Vorgaben der eigenen Einrichtung und der einschlägigen Vorschriften. Die Inhalte dieses Beitrags dienen ausschließlich als Referenz für Forschung und Lehre.