Sur le papier, dessiner un cycle benzénique, tout le monde peut le faire ; mais dessiner deux cycles à trois chaînons reliés entre eux avec des longueurs de liaison raisonnables et sans oublier un seul atome d’hydrogène, ce n’est pas une mince affaire. Le problème quotidien des chimistes ne réside pas non plus dans « savoir le dessiner ou non », mais dans « pouvoir le calculer une fois dessiné ». La chimio-informatique de la suite d’applications MuchSci assure précisément ce lien : vous fournissez une ligne de texte SMILES, elle analyse la molécule en un objet, puis fait pousser simultanément à partir du même objet « le schéma » et « les nombres ».
Une conversation récente en est un exemple tout trouvé. On saisit C1CC1C2CC2, on demande de quelle molécule il s’agit, et l’on reçoit deux représentations structurales SVG accompagnées d’un résumé. Il ne s’agit pas d’une réponse assemblée par recherche, mais du résultat obtenu étape par étape : analyse, disposition des coordonnées, rendu, calcul des propriétés. Cet article décompose cette chaîne une à une.
01 Une même molécule : pourquoi deux représentations ?
Commençons par le livrable lui-même.
▲ Figure 1 | La formule complète avec hydrogènes permet une vérification atome par atome ; la formule squelettique se rapproche des habitudes de lecture de la littérature
Les deux figures ne constituent pas un double livrable ; elles correspondent à deux contextes de lecture. La formule complète avec hydrogènes indique chaque carbone et chaque hydrogène, ce qui évite les oublis lors de la vérification du nombre d’atomes et des valences ; la formule squelettique omet les carbones et hydrogènes selon les conventions de la chimie organique, laissant voir d’un coup d’œil les deux cycles à trois chaînons et la liaison qui les relie, et elle ne dépareille pas dans un article ou une présentation en réunion de groupe. Pour une molécule, ce sont deux projections d’un même fait.
La difficulté survient généralement quand on ne dispose que d’une seule des deux : avec la seule formule squelettique, un débutant ne parvient pas à compter les hydrogènes ; avec la seule formule complète, il ne saisit pas les relations entre les systèmes cycliques. En fournissant les deux ensemble, on élimine l’étape de devinette.
02 D’une ligne de texte à deux SVG : combien d’étapes intermédiaires ?
Si l’on décompose le processus d’analyse de cette fois, on obtient à peu près ce qui suit.
▲ Figure 2 | Le vrai savoir-faire se joue à l’étape 3 : la façon de disposer les coordonnées 2D détermine si la figure est utilisable
Deux mots supplémentaires s’imposent sur la disposition des coordonnées. SMILES ne décrit que les relations de connexion et ne contient pas de coordonnées ; pour dessiner la structure, il faut d’abord calculer un jeu de coordonnées 2D pour chaque atome, afin que les longueurs et angles de liaison soient raisonnables, que les cycles ne se déforment pas et que les atomes ne se chevauchent pas. Pour une petite molécule comme le bicyclopropyle, cela va encore ; mais dès que le système cyclique grandit, la qualité de la disposition détermine directement si la représentation structurale est utilisable. L’étape de rendu produit ensuite une figure pour chacune des deux conventions de dessin à partir du même jeu de coordonnées ; les positions atomiques des deux figures concordent donc.
L’interface permet de voir à quoi ressemble ce livrable :
▲ Figure 3 | Les deux SVG peuvent être prévisualisés et enregistrés ; un résumé en une phrase et des suggestions pour la suite accompagnent le compte rendu de livraison
03 La figure est dessinée, les nombres sont calculés
Au-delà de la structure, l’outil fournit aussi, au passage, un ensemble de valeurs numériques.
▲ Figure 4 | Trois niveaux — composition, topologie, énergie — dont toutes les valeurs sont lues sur le même objet moléculaire
Le résumé en une phrase de cette fois est le suivant : C1CC1C2CC2, soit le bicyclopropyle (bicyclopropyl), C₆H₁₀, masse moléculaire 82,15 ; deux cycles à trois chaînons isolés reliés par une simple liaison C–C, ni spiro, ni ponté, ni fusionné ; entièrement sp³, sans hétéroatome, sans chiralité ; tension de cycle d’environ 27 kcal/mol. Dans ce passage, figure et nombres ne font qu’un : la formule moléculaire, la tension et autres grandeurs sont toutes calculées sur le même objet analysé, sans risque de décalage où « la figure représenterait une molécule et les nombres une autre ». Il liste également ce qui peut être fait ensuite : normalisation et analyse par lots de SMILES, calcul d’empreintes et de similarité, recherche multi-conformations avec tri énergétique MMFF/UFF, export SDF 3D.
04 Pour une molécule isolée, le dessin manuel passe encore ; le traitement par lots, lui, est le vrai terrain de jeu
Si l’on se trompe sur une molécule, on peut encore recommencer ; mais pour toute une bibliothèque de molécules ?
▲ Figure 5 | Dans le contexte de la découverte de médicaments, les bibliothèques de molécules comptent souvent des milliers, voire des dizaines de milliers d’entrées ; les dessiner une à une n’est pas réaliste
Les entrées du criblage virtuel et du regroupement par similarité sont des SMILES par lots ; à ce stade, « un beau dessin » n’est qu’un besoin en aval, tandis que l’analyse, la normalisation, la déduplication et le calcul de descripteurs par lots en amont constituent l’essentiel de la charge de travail. C’est aussi ce qui distingue la chimio-informatique d’un logiciel de dessin : un logiciel de dessin livre une image, une chaîne d’outils livre un processus rejouable — en relançant le même traitement avec les mêmes entrées, figures et nombres concordent, et ce n’est qu’alors que les résultats peuvent être qualifiés de reproductibles. MuchSci intègre cette chaîne dans la conversation ; ce que l’on économise, c’est l’étape de mise en place de son propre environnement, pas votre jugement sur les résultats.
05 Limites
Comme d’habitude, mettons les limites sur la table.
① Le présent article porte sur la place fonctionnelle et le mode de fonctionnement, et ne constitue pas un engagement sur la qualité des résultats. La réussite de l’analyse et le caractère raisonnable de la disposition des coordonnées dépendent de la complexité de la molécule comme de la façon dont l’entrée est écrite.
② Les sorties nécessitent une relecture humaine. Les représentations structurales, les valeurs de propriétés et les énergies conformationnelles peuvent présenter des écarts selon le champ de forces ou le choix des paramètres ; avant tout usage dans un article ou une présentation, il convient de revenir aux données d’origine pour vérification ; le jugement professionnel ne peut être externalisé.
③ Lorsque cela concerne des domaines réglementés tels que la conception de médicaments, les dispositions en vigueur de l’institution concernée et de la réglementation applicable prévalent. Le contenu de cet article est fourni à titre de référence pour la recherche et l’enseignement uniquement.