Desenhar um anel benzénico no papel, qualquer pessoa consegue; mas desenhar dois anéis de três membros ligados entre si com comprimentos de ligação razoáveis e sem falhar um único átomo de hidrogénio já não é algo que se faça de ânimo leve. O problema quotidiano dos químicos também não está em «conseguir desenhar ou não», mas em «depois de desenhado, será que pode ser calculado». A quimioinformática no conjunto de aplicações MuchSci faz exatamente esta ligação: dá-se uma linha de texto SMILES, e ela interpreta a molécula como um objeto e, a partir desse mesmo objeto, faz crescer simultaneamente «a imagem» e «os números».
Uma conversa recente é um exemplo pronto a usar. Ao introduzir C1CC1C2CC2 e perguntar que molécula é esta, o que foi devolvido foram duas fórmulas estruturais SVG e um resumo. Isto não é uma resposta montada por pesquisa, mas o resultado de uma execução passo a passo de interpretação, disposição de coordenadas, renderização e cálculo de propriedades. Este artigo decompõe essa cadeia.
01 A mesma molécula: por que motivo são necessárias duas representações
Vejamos primeiro a entrega em si.
▲ Figura 1 | A fórmula completa com hidrogénios serve para verificar átomo a átomo; a fórmula esquelética aproxima-se do hábito de leitura da literatura
As duas imagens não são uma entrega duplicada; correspondem a dois contextos de leitura. A fórmula completa com hidrogénios marca cada carbono e cada hidrogénio, pelo que não é fácil deixar passar algo ao verificar a contagem de átomos e as valências; a fórmula esquelética, seguindo a convenção da química orgânica, omite carbonos e hidrogénios, permitindo perceber à primeira vista os dois anéis de três membros e a ligação que os une, e não destoa ao ser incluída num artigo ou numa apresentação de grupo. Para uma molécula, são duas projeções do mesmo facto.
O problema surge normalmente quando só se recebe uma delas: olhando apenas para a fórmula esquelética, um principiante não consegue contar os hidrogénios; olhando apenas para a fórmula completa, não consegue apreender a relação entre os sistemas de anéis. Ao fornecer as duas em conjunto, elimina-se a etapa de adivinhação.
02 De uma linha de texto a duas SVG, os passos intermédios
Decomposto, o processo desta interpretação é aproximadamente o seguinte.
▲ Figura 2 | O que realmente demonstra perícia é o passo 3: a forma como as coordenadas 2D são dispostas determina se a imagem é utilizável
Vale a pena dizer mais duas palavras sobre a disposição das coordenadas. O SMILES descreve apenas as relações de ligação, não contém coordenadas; para desenhar a estrutura, é primeiro necessário calcular um conjunto de coordenadas 2D para cada átomo, de modo a que os comprimentos e ângulos de ligação sejam razoáveis, os anéis não se deformem e os átomos não se sobreponham. Para uma molécula pequena como o biciclopropilo, ainda é pacífico; mas quando o sistema de anéis é grande, a qualidade da disposição determina diretamente se a representação estrutural é utilizável. Na etapa de renderização, o mesmo conjunto de coordenadas é depois usado para produzir uma imagem segundo cada um dos dois modos de desenho, pelo que as posições atómicas nas duas imagens coincidem.
Na interface é possível ver o aspeto desta entrega:
▲ Figura 3 | As duas SVG podem ser pré-visualizadas e guardadas; um resumo numa frase e sugestões posteriores acompanham o registo da entrega
03 A imagem é desenhada, os números são calculados
Além da estrutura, também forneceu, de forma prática, um conjunto de valores numéricos.
▲ Figura 4 | Três níveis — composição, topologia e energia —, com todos os valores lidos do mesmo objeto molecular
O resumo numa frase desta vez é: C1CC1C2CC2, ou seja, biciclopropilo (bicyclopropyl), C₆H₁₀, massa molecular 82,15; dois anéis de três membros isolados ligados por uma única ligação simples C–C, não é um espiro, nem um sistema em ponte, nem um sistema fundido; totalmente sp³, sem heteroátomos, sem quiralidade; tensão de anel de cerca de 27 kcal/mol. Neste parágrafo, imagens e números não se separam — a fórmula molecular e a tensão, entre outras grandezas, são calculadas a partir do mesmo objeto interpretado, pelo que não ocorre o desalinhamento de «a imagem ser uma molécula e os números serem de outra». Também enumerou o que pode ser feito a seguir: normalização e interpretação em lote de SMILES, cálculo de impressões digitais moleculares e similaridade, procura de múltiplas conformações com ordenação energética MMFF/UFF e saída em SDF 3D.
04 Desenhar uma única molécula à mão também é possível; o processamento em lote é que é o verdadeiro terreno
Se uma molécula for desenhada mal, ainda se pode refazer; e uma biblioteca inteira de moléculas?
▲ Figura 5 | Em cenários de descoberta de fármacos, as bibliotecas de moléculas têm frequentemente milhares ou dezenas de milhares de entradas; desenhá-las uma a uma à mão não é realista
Na triagem virtual e no agrupamento por similaridade, as entradas são lotes de SMILES; nesse momento, «ficar bonito» é apenas uma necessidade final, sendo o trabalho principal a interpretação, a normalização, a eliminação de duplicados e o cálculo de descritores em lote na fase inicial. É também isto que distingue a quimioinformática de um software de desenho: o software de desenho entrega uma imagem, ao passo que a cadeia de ferramentas entrega um fluxo reexecutável — executando novamente a mesma entrada, imagens e números coincidem, e só então se pode falar de resultados reprodutíveis. A MuchSci integra esta cadeia na conversa; o que poupa é a parte de montar o próprio ambiente, não o seu julgamento sobre os resultados.
05 Limites
Como habitualmente, os limites são colocados de forma explícita.
① Este artigo aborda a localização funcional e o modo de funcionamento, não constituindo uma garantia da qualidade dos resultados. O sucesso da interpretação e a razoabilidade da disposição das coordenadas dependem tanto da complexidade da molécula como da forma como a entrada é escrita.
② A saída requer revisão humana. As fórmulas estruturais, os valores das propriedades e as energias conformacionais podem apresentar desvios devido à escolha do campo de forças ou dos parâmetros; antes de serem usados em artigos ou apresentações, devem ser confirmados com os dados originais; o julgamento profissional não pode ser externalizado.
③ Quando estiverem envolvidas áreas reguladas, como a conceção de fármacos, prevalecem as normas em vigor da instituição a que se pertence e da legislação aplicável. O conteúdo deste artigo destina-se apenas a referência para investigação e ensino.